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相伴6载,析维助力清华大学精密仪器系原创研究

发布时间:2022-11-16      点击次数:3447

许多伟大的原创研究,离不开仪器的创新。清华大学精密仪器系,正吸引着一批既懂仪器又懂应用的年轻人,开展原创性的研究工作。从清华到普渡再回到清华精仪系的马潇潇正是其中一员。他的团队开展了原创性的脂质组学研究,并正在改进现有质谱仪器设计、方法和算法,推动单细胞质谱和质谱成像朝着“非靶向、高通量、高内涵”进一步发展。近日,分析测试百科网采访了马潇潇副教授,他分享了自己的科研创新之路,和关于如何发展国产仪器的思考;而在支持国产仪器装备方面,马潇潇选择了国产氮气发生器,并分享了为质谱这匹好马选择好鞍的经历。

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清华大学精密仪器系

与质谱的不解之缘

在清华大型精仪系,马潇潇主要开展质谱仪器系统、质谱分析方法和应用研究;研究方向涉及分子结构解析质谱仪器、单细胞深度组学质谱分析、高覆盖多级质谱成像等。“我博士、博士后的所属学科领域分别是分析化学和生物医学工程,但其实一直是围绕质谱开展研究。” 马潇潇回顾了自己的研究经历,“2007年起攻读博士学位时,在张新荣教授指导下迈进了质谱的大门,主要开展应用研究。2012年底到美国普渡大学,在欧阳证教授和瑕瑜教授指导下,开始接触质谱仪器及小型化和蛋白、脂质分析。2017年回国到清华精仪系工作,研究转向通过质谱仪器开发与方法学创新,解决单细胞质谱、质谱成像等应用领域的重要问题。”

马潇潇目前主要从事“生命科学仪器与应用”方面的研究,团队阵容强大,包括欧阳证教授、周晓煜副教授和张文鹏助理教授等,主要研究项目包括小型化质谱仪器基础研究和应用集成研究、以及分子结构表征质谱和应用研究等。团队近年来承担了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金仪器研制专项和重点项目,融合利用碰撞诱导解离、紫外光解离和自由基解离等多种分子结构表征技术,建立了分子结构表征质谱系统。团队也一直致力于小型化质谱仪器的应用和商品化,已经形成mini β、Cell多代系列产品和脂质反应器Ω Analyzer等,并与公安部、华山医院、清华长庚医院开展合作,推动便携式质谱仪器在现场毒物检测、术中快速检测诊断等应用场景的落地。最近团队获批国家重点研发计划项目,该项目将推动用于快速医疗分析的便携式质谱系统研制。


马潇潇的研究工作被国际上几十个研究团队采用,并被Nature Methods、C&E News、Wiley等媒体报道。在Nature Communications,PNAS,Accounts of Chemical Research, Angewandte Chemie等国际期刊发表SCI论文30余篇。


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具备结构分析能力的脂质组和代谢组的精准分析

回顾研究的难忘经历时马潇潇说:“2014年博士后工作期间,我在瑕瑜教授指导下发展了光化学衍生辅助的脂质精细结构表征技术,并开展了生物样本中大规模脂质的精准分析和相对定量。伴随基因和蛋白质研究的兴起,脂质研究曾一度陷入低谷。近10年来,对代谢表型和功能研究的需求和更强大代谢分析工具的出现,也在不断推动脂质分析和功能研究。回国后,除继续开展一部分工作进一步提升脂质分析方法可获得结构信息的维度外(Nature Communications 2020, 11 (1), 375),基于脂质和代谢物结构对功能研究的重要作用,主要从细胞、组织、器官等多层面开展具备结构分析能力的脂质组和代谢组的精准、多维分析。脂质组和代谢组作为架起基因组、转录组与饮食、药物使用、环境等外部因素的桥梁,将为生物学和医学研究提供更全面的视角。”


当前,马潇潇课题组主要关注单细胞质谱和空间代谢组学两个方向。如何从单细胞这类极微量样本中获得大规模代谢物的多维度信息,一直是分析科学的挑战。这些信息包括:分子种类、结构、空间位置、细胞形态、定量信息等。课题组将光反应与串联MS (MS/MS)相结合,对脂质中的C═C成功定位,并对脂质C═C位置异构体和sn异构体同时定量。该方法已用于动物模型和临床样品的组织、血液和血浆的脂质组学分析,证明了使用脂质 C═C 或 sn 位异构体比率进行表型和疾病诊断的潜力。组织脂质异构体分离质谱成像和单细胞脂质异构体分析(Nature Communications 2021, 12 (1), 2869)也已通过正确实施上述方法得到证明,所建立的单细胞精细脂质结构和异构体定量方法,可准确鉴定出人非小细胞肺癌细胞中的耐药细胞。受Accounts of Chemical Research期刊邀请,上述工作也一并于2021年以综述形式发表。

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具有高结构特异性的单细胞脂质组学的工作流程


利用二次离子质谱技术,课题组实现了原生动物细胞中微塑料颗粒的空间定位和聚集状态研究等。通过对生物体中环境污染物于内源性生物分子的同时检测,为微塑料的环境毒理学效应研究提供了可靠方法。 相关成果发表在Analytical Chemistry, 2021, 93(13), 5521–5528。


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非靶向、高通量、高内涵单细胞分析

随着研究的深入,马潇潇发现,针对单细胞分析和高分辨质谱成像等应用场景,传统的电喷雾和多级质谱分析模式并不适合:常规分析模式一般针对连续进样设计,样品绝对量足以完成质谱分析;但对于单细胞、单像素等极微量样品而言,进样时间很短(<1 s),采用传统的四级杆质量扫描和基于离子阱的母离子碎裂等分析方法耗时相对较长,样品利用率也很低。例如,在流式细胞分析中,细胞是快速、间歇进样的,样品绝对量低,分析时间短;采用传统方法实现单细胞中生物分子的多级质谱分析,往往“顾此失彼”,由于样品利用率低导致分析覆盖度难以提升。

为此,课题组提出将双离子阱、离子淌度与多级质谱结合,通过离子预存储等方法,显著提升了单细胞等极微量样品的利用率(80~90%),突破了分析通量和多维信息获取间的内在矛盾,将分子结构覆盖度提升了一个数量级。这项技术为非靶向单细胞组学和空间组学分析的最终实现提供了可行路径和通用策略。以“非靶向、高通量、高内涵单细胞分析”为研究目标申请的项目近期也获批国家重点研发计划青年科学家项目支持。

马潇潇表示,在清华精仪系,生命科学仪器与应用团队的同事有不同的专业背景,包括物理、仪器科学与技术、数学、化学、医学等。学科交叉融合的创新氛围有助于跳出自身专业的局限,拓宽视野;综合运用仪器、算法和分析方法学等多学科交叉优势,解决分析科学和生命科学领域的“真问题”。


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马潇潇工作实验室


氮气发生器为质谱提供源源动力

质谱在马潇潇的科研工作中发挥了巨大作用,所谓好马配好鞍,质谱仪有一个重要的外设就是氮气发生器。我们看到,团队实验室的质谱配备了一系列的析维氮气发生器。关于为何选择析维,马潇潇回顾说,2016年开始组建团队实验室时,曾考察过多家的氮气发生器方案,最终选择了上海析维医疗科技有限公司(以下简称“析维”)。当时主要基于两个考虑:析维整体方案具有更高的性价比和完善的售后服务。从2016年至今,课题组使用析维的氮气发生器已经超过6年,整体不仅运行良好,而且具有较低的后续维护成本。

析维致力于“解放实验室生产力”,16年来始终关注客户的业务流程、投入研发,努力创新,以优质的产品、软件及服务,助力客户提高业务的质量和效率,先后取得了国家高新技术企业认证、ISO9001 认证等多项资质证明。


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实验室的析维氮气发生器

析维氮气发生器安装后即可长期无人操作为仪器供气,省时省力省心;析维有完善的售后服务,仪器每年的维护仅需30分钟,帮助客户解决后顾之忧;拥有移动轻巧、安静无噪音、自主开发的控制器集成控制等优势。除此之外,析维特有的专属定制方案,能够更加精准地解决客户问题,为客户提供更好的服务。

国产仪器发展的挑战和解决思路

谈到国产科学仪器这个大家关注的问题,马潇潇表示,以质谱为例,经过近20年的发展,国内质谱领域无论是仪器整机研发、关键部件制造,还是仪器应用研究上都有了长足进步;但在高端仪器的核心部件、工业设计乃至真空泵等方面与国外还存在较大差距。今后还要继续完善成果评价机制,鼓励挖掘真问题、解决真问题的质谱仪器创新和研究。仪器制造厂商、高校等应加强交流,通过联盟等梳理我国质谱仪器发展的路线图,集中资源攻克关键核心技术,避免研发的同质化和重复研发。此外,国内科研机构与仪器厂商的互动也宜进一步加强,在合作中增进了解、发现问题、解决问题。

就质谱仪而言,在中低端上已经实现了国产化,但在高端仪器上仍有不少差距。当然,这是仪器产业发展的自然规律,需要国家、企业和高校协同推进,久久为功。产品商业化的确会面临很多实际问题,企业维持生产的动力和基础是盈利。但在国产仪器在进入市场后往往会遇到国外公司的“降维、降价打击”,盈利空间被压缩,仪器采购者的心理也会发生变化,认为国产仪器的高性价比不复存在。如何解决上述问题?马潇潇认为,国家的政策一定要支持、引导用户采用国产仪器;同时仪器公司也要自立自强,未来几十年大浪淘沙,就像新能源汽车产业的发展历程一样,一定能涌现出优秀的有国际竞争力和研发实力的国产仪器公司。此外,在小型化质谱仪器上,我国有一批优秀的仪器公司已经走在国际前列:站在用户视角,以解决实际问题为导向,完善相关标准和方法,团结一致,共同将小型化质谱这一中国有望实现国际引领的方向做大做强。

新机遇:人工智能和小型化质谱

人工智能已经渗透到日常生活和科学研究的方方面面。抛开算法而言,深度学习要发挥作用,离不开高质量的数据。未来包括质谱在内的科学仪器在自动化、通量、分辨率、灵敏度水平上将进一步提升,以更快速地获得更高质量的数据,结合智能算法,赋能生物医疗、食品安全、安保防控等应用领域。反过来,深度学习也有望通过智能模型的建立,加速数据生成的速度和维度。马潇潇实验室在加速质谱成像的算法方面也正积极开展工作,以期进一步提升二维和三维质谱成像的速度,促进质谱成像技术在更多场景的应用。此外,未来期待国家在小型化质谱、超高灵敏度电荷探测质谱(CDMS)等方向实现技术和应用突破,成为中国科学仪器领域自主创新的旗帜。

人物简介


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马潇潇,清华大学精仪系副教授,博士生导师。2017年加入清华大学精仪系,任助理教授,2020起任副教授。从事质谱仪器研制及单细胞质谱、质谱成像应用研究。任Metabolites编委,《分析测试学报》和《Chinese Chemical Letters》青年编委,Frontiers in Chemistry客座副编辑(Guest Editor)。作为项目负责人承担国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金面上项目等。获中国仪器仪表学会-金国藩青年学子奖(2019)、中国物理学会-质谱青年奖提名奖(2021)、清华大学-徐工奖教金(2022)。2020年入选教育部青年长江学者。

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